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        臭氧在制藥廠GMP中的應用

        時間:2020-06-09 17:53??來源:未知 ??作者:BEYOKozone ??點擊:
              我國GMP條例對藥品生產(特別是無菌產品)有著極其嚴格的要求。在GMP驗證過程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統滅菌方法相比,臭氧滅菌有許多特點,因此,臭氧滅菌在藥品生產中具有廣泛的用途。目前應用比較廣泛的有:①對管道容器的滅菌;②利用中央空調凈化系統對潔凈區的滅菌;③對原輔助材料和工作器具的滅菌;④對密閉空間的滅菌;⑤對藥廠用水和滅菌處理。GMP驗證和國家GMP認證給臭氧技術帶來了前所未有的機遇。臭氧滅菌技術也給制藥企業進行GMP驗證和接受國家GMP認證提供了有力的武器。
              美國食品藥品管理局于1962-1963年制定和頒發了第一部《藥品生產質量管理規范》(GMP)至今,美國實施GMP已有近40年的歷史并在實踐中做了幾次修訂。我國衛生行政部門在1985年實施《藥品管理法》以后,于1988年根據《藥品管理法》規定,衛生部組織有關專家起草并頒布了我國第一個《GMP》條例,即《藥品生產管理規范》作為正式法規。然而,這個《規范》比較原則。又于1990年衛生部又組織了有關專家起草了《實施細則》。于1990年,決定將《規范》和《實施細則》合并,編成《藥品生產質量規范》修訂本,并于1992年12月28日頒布。根據多年來在我國推行GMP和藥品監督的實踐,加上國際上實施GMP在建立統一組織機構執法方面經驗,我國于1998年根據國務院指示,改革并統一了藥品監督的機構,新組建了國家藥品監督管理局。該局安全監督司又專門設立了藥品生產監督處,該處具體負責GMP執法工作。同時國家藥品監督管理局又于1999年新頒布了《藥品生產質量管理規范(GMP1998年版)》并制定了附錄。該局又印發了《藥品GMP認證管理辦法》和《藥品GMP認證工作程序》。GMP是我國藥品生產企業管理的基本法則。目前我國不同劑型的藥品生產企業在規定時間內未達到國家GMP認證要求者就要被淘汰,就不能繼續進行該藥品生產。所以,當前企業越來越重視GMP的國家認證,也越來越要在認證之前,做好按國家規定的驗證工作。在我國GMP中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當前的實際形勢給臭氧滅菌的應用帶來了前所未有的機遇。為了做到藥品的菌檢合格:
              ① 要求藥品生產和環境是合格的,不同劑型藥品生產車間潔凈區應劃分下列不同的潔凈級別(表1)
              ② 1998版GMP附錄中對GMP的驗證規定了塵粉和微生物的具體要求(表2)
              ③ GMP對無菌藥品的具體要求(表3)
              表1 不同劑型及工序的潔凈度要求


        潔凈級別 適用劑型及工序
        100級 不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內包材處理;無菌原料藥精烘包的暴露工序;可滅菌大針劑(≥50ml)灌封
        1萬級 可滅菌針劑稀配、過濾、小針灌封,內包材處理;不滅菌藥品灌裝前需除菌過濾的配制,滴眼劑配制、灌裝
        10萬級 不滅菌口服液的暴工序,不滅菌藥品的軋蓋;原料血漿的合并、非低溫提??;深部外用藥;可滅菌針劑濃配
        30萬級 可滅菌口服液的暴露工序;口服液固體制劑;表皮外用藥;一般
             表2 潔凈室(區)空氣潔凈度級別
        潔凈度級別 塵粒允數/立方米 微生物允數
        ≥0.5um ≥5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿
        100級 3,500 0 5 1
        10,000級 350,000 2,000 100 3
        100,000級 3,500,000 20,000 500 10
        800,000級 10,500,000 60,000 - 15
              表3 新版GMP對無菌藥品的要求(無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑)
        終滅菌藥品 100級或10,000 級背景下的局部100級 大容量注射劑(≥50毫升)的灌封
        10,000級 注射劑的稀配、過濾,小容量注射劑的灌封,直接接觸藥品的包裝材料的終處理。
        100,000級 注射劑配濃或采用密閉系統的稀配
        非終滅菌藥品 100級或10,000級背景下的局部100級 灌裝前不需除菌濾過的藥液配制,注射劑的灌封、分裝和壓塞,直接接觸藥品的包裝材料的終處理的暴露環境。
        10,000級 灌裝前需除菌濾過的藥液配制軋蓋,直接接觸藥品的包裝材料。
        100,000級 后一次精洗的低要求。
              水消毒無菌藥品生產環境的空氣潔凈級別要求:
              為了達到上述要求,我們應選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢?當前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項重要方法。但無論用什么樣的消毒方法,都要達到上述規定,臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統消毒方法的消毒手段,人們對它的要求更嚴而且更為省事易行,否則就難以立足。所以說,GMP驗證對臭氧滅菌提出了嚴格要求。
         
        一、臭氧滅菌在藥品生產上的應用
              1、傳統滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點
              傳統的滅菌方法主要有三種:一是紫外線滅菌,二是試劑滅菌,三是加熱滅菌。這些方法已被人們習慣使用,其安全性可靠性已被長期的實踐所確認,人們對它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。
              紫外線以光波輻射作用殺菌,光波為直線傳播,其照射強度與距離平方成反比,只有照射到的位置且達到照射標準才有殺菌效果。并且所有紫外燈的殺菌能力隨使用時間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問題在于:它穿透能力小,在紫外線照射不到的地方,消毒效果不好;其殺菌能力隨著使用時間的增加而減小,而且燈管壽命短,更換過于頻繁,運行費用高。
              化學試劑滅菌,藥味大,不能自然排出,需要空調長時間置換新風,從而增加了能耗。同時也存在二次污染的問題,剩余的藥物直接排入大氣,造成對周圍環境的污染.如甲醛熏蒸,操作麻煩,熏蒸時間長,有二次污染物,對人體有一定的危害。做一次甲熏蒸需8個小時,殘留物附著潔凈的墻壁上和設備的表面上,需要擦除。在消毒后的幾天內,其懸浮粒子數會增加。而且要求風管為不銹鋼管,這也增加了一次性投資費用。
               加熱滅菌包括干熱和濕熱,其缺點是溫度高,能耗大,有的物品如原材料,儀器儀表,塑料制品等就不宜加熱。
               以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在,但在沒有更好的方法替代之前,人們還只好用它。如果能夠做到充分發揮臭氧的優點,彌補上述方法的缺點,就為臭氧滅菌進入藥品生產開辟了通道。
               臭氧消毒滅菌有它許多獨特的優點:
               較高的擴散性:臭氧為氣體,擴散性好,無死角,濃度分布均勻。
               殺菌能力強:臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當,高于其它消毒劑。
               廣譜性:適合多種致病微生物,對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。
               原料易得:臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取,不需儲藏設施,節省原料儲儲所需的占地面積。
               環保性:臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧,單原子氧又可自身結合成氧分子,故沒有二次污染的問題。被公認為是綠色消毒劑。
               2、藥品生產中應用范圍
               盡管在我國的GMP驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法,但臭氧在藥品生產中的應用是在近二年才開始熱起來。用得比較成功的有以下幾個方面:
               (一)容器的消毒滅菌
               在藥品生產中,壇壇罐罐用得很多,分別用管道閥門,儀表連接起來,組成一個生產單元。對它的消毒,傳統方法中比較好的是用酒精浸泡。反應罐,貯存罐小的一噸半噸,大的十噸幾十噸,都要灌滿酒精,酒精用量之多可想而知。消毒完畢后,再將酒精放掉,但在轉彎抹角處,儀表閥門的接頭處,還會有酒精的殘留,去除這些殘留酒精,要用氮氣吹,直到吹干為止。酒精用量多,消毒時間長,操作過程復雜。用高壓蒸汽也存在同樣的問題,都很費力。
               現在用臭氧消毒技術來代替,相對來說要省事得多。具體方法是:將高濃度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾氣有一定的濃度,就可以達到消毒滅菌的要求。因為是對管道容器進行內表層的消毒,所以臭氧濃度用的高一點,我們的設計濃度大于50ppm。
               用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優點非常明顯,臭氧發生器可以流動使用,對不同的罐進行消毒,每個生產單元在每次換料前,都可以及時得到消毒,使用效率很高,很方便,不要用那么多的酒精,不要用氮氣,也不要用高壓蒸汽。所以在制藥廠就能夠得到推廣。
               (二)中央空調凈化系統對潔凈區的消毒滅菌
               在制藥廠,一般來說,潔凈區面積較大,多用中央空調凈化系統完成對各潔凈區的凈化消毒。傳統的消毒方法是用甲醛熏蒸,如上所述,甲醛熏蒸的弊病不少,用臭氧消毒來代替是一個好方法。其方法是將臭氧發生器直接放在空調凈化系統的風道中,稱為內置臭氧發生器。臭氧隨著風道的氣流,送入各潔凈區,對潔凈區進行消毒滅菌,剩余臭氧吸入回風口,由中央空調帶走。也可以將臭氧發生器放在中央空調風口的外面,將臭氧打入中央空調的風道中,然后被送入各潔凈室,稱為外置式臭氧發生器。外置式臭氧發生器安裝檢修方便,但制造成本要高一點。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛生部消毒規范的要求,對空氣消毒的臭氧濃度是5ppm,但事實上,潔凈區的消毒不僅是對空氣的消毒,實際上還包括了對物體表面的消毒,所以,我們設計的濃度為10ppm。每天上班前開機二小時,下班時關機,就可以保證一天內潔凈區的浮游菌和沉降菌達到GMP的要求。
               據檢測報告,應用臭氧發生器,各潔凈區在40分鐘內,臭氧濃度均達到10ppm以上,菌檢全部合格。而且每天都合格,完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時,使非生產作業減少,能耗減少,取得了滿意的效果。
               (三)空間的消毒滅菌
               對于中央空調凈化系統以外的潔凈室,或需要滅菌的其他房間則需單獨進行滅菌處理。方法是選用臭氧發生器,直接安裝在該房間內。根據需要設定消毒時間,消毒結束便自動關機,所以使用非常方便。
        對于有潔凈度要求的房間,機內裝有過濾器,使臭氧發生器具有自潔功能。臭氧濃度按10-20ppm設計。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求,就可以達到消毒滅菌的目的。比用化學試劑對房間的熏蒸要省事得多。
              (四)物品的表面消毒滅菌
              在藥品生產過程中,常常要對原材料,工器具,包裝物等進行表面消毒,常常使用消毒柜,傳遞窗等。傳統的方法是用紫外線消毒。問題主要是在消毒不徹底,所以,若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場合是可以的。但遠不如臭氧的效果好。能用臭氧發生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內進行消毒。臭氧濃度可以設計的高一點??梢匀〉?00ppm以上。
              (五)水的消毒滅菌
              在制藥廠用水的地方較多,有醫藥用水,消毒用水,清洗用水及飲用水等區別。根據不同的水質要求,采用不同的工藝流程,消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達到滿意的效果。這里就不再詳細介紹了。
         
        二、臭氧滅菌在HVAC系統應用方案
               在醫藥生產工藝中,對于無菌生產、潔凈生產潔凈區域環境的微生物進行有效的控制,需要選擇適宜的消毒滅菌劑,殺滅潔凈環境內空氣中和浮在機械設備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌,以保持“無菌藥品”生產所必須的相應潔凈度環境(無菌室)。
              1、應用機理與優越性
              利用HVAC系統的循環風作為臭氧的載體,即將臭氧發生器生產的臭氧化氣體由HVAC系統中凈化風機產生的壓力風源,擴散至所控制的整個潔凈區域,并且使空氣中臭氧濃度均勻,在潔凈區域的生產環境中不增加任何消毒設備,即可達到滅菌的目的,同時對HVAC系統起到殺滅雜菌和霉菌的效果,實踐發現,該消毒滅菌方式還能對高效過濾器起到溶菌疏導作用,延長其使用壽命。
              2、臭氧發生器選型
              如何選用臭氧發生器,就必須知道臭氧發生器的評價指標。一般評價一個臭氧發生器基本的指標是:臭氧產量,臭氧濃度,可靠性、使用壽命,電耗等。用于藥廠的臭氧發生器功率比較小,電耗是一個次要條件。
              臭氧濃度單位:國際通行用體積百分比濃度標稱臭氧濃度。1%空氣源臭氧濃度為12.9mg/L。1%氧氣源臭氧濃度為14.3mg/L。
              衛生消毒界習慣用ppm做單位,即體積百萬分之一。對于空氣中的臭氧,1ppm=2.14mg/m3。
              用HVAC系統集中投加時,臭氧發生器選用按以下方法計算:首先計算實際臭氧消毒體積,實行體積由三部分組成V=V1+V2+V3,V1潔凈區空間體積,V2空氣凈化系統體積,V3補充新風量造成臭氧損失的有效體積,實際計算過程中V3等于循環系統總風量的1.1%。
              3、臭氧發生器安裝位置有以下幾種方法:
              (1)分體或移動式放在單獨房間內
              (2)組裝在空調機組中
              (3)在總送風管道內
              (4)在總回風管道內
              (5)單獨設置,只將排氣口插入送(回)風管道內 
              現在都采用第五種方式,它由一套臭氧發生器產生臭氧可同時供多個車間使用。流程如下:
              空壓機-富氧機-臭氧發生器-空調總送風管-各凈化區。
              臭氧發生器把產生的臭氧用尼龍管直接引到送風主管道中,利用HVAC系統中凈化風機產生的壓力風源,擴散至所控制的整個潔凈區域,此安裝方法對新建、改建廠房均適用。
              對沒有HVAC系統的房間,可以把臭氧直接通到房間內,利用內循環,把臭氧擴散至整個房間,同樣可以達到消毒滅菌目的。
              4、臭氧滅菌經濟效益分析
              臭氧設備運行費用
        電耗 氣耗 總運行費用
        kwh 費用(元) m3 費用(元) (元/年)
        2.8 2.8×30×11×0.6 5.6 5.6×30×11×1.6 3511.2
          554.4   2956.8  
              (一)臭氧消毒代替化學試劑薰蒸滅菌,實現了潔凈室空調系統節能。
              GMP實施指南要求潔凈度100級,10000級區域的空調宜連續運行,非連續運行的潔凈室,可根據工藝生產要求,在非生產班次時,空調系統宜作值班運行,使室內保持正壓。為保證潔凈度,一般空調是連續運轉的,只有這樣才能避免潔凈室受到懸浮粒子和微生物的污染。用臭氧對潔凈室進行消毒滅菌,就可以在無菌室不作業時,將空調機組全部停止運行,上班前2小時左右,開風機消毒滅菌換空氣即可,實現了潔凈室的節能。
              如工廠空調系統送風量為100000m3/h,風機總功率按100kw,產品生產按12小時設計,采用臭氧消毒,每天至少減小風機運行時間10小時,以每月生產27天,這樣每年生產11個月計可節電:
              100×10×27×11=297000 kw,如電價為0.6元/ kw,全年節約電費:297000×0.6=178200元
              (二)節約消毒劑減輕勞動強度,同時解決了消毒劑易燃易爆問題。
              (三)由于采用臭氧消毒,可以避免化學藥劑薰蒸產生的二次污染問題,而且對空氣過濾器有疏導作用,這樣就會延長過濾器尤其是高效過濾器的使用壽命,從而節約維護費用。
              (四)取消每月二次的大消毒,可延長生產周期,提高產量。
              臭氧消毒用于潔凈室消毒,不但能滿足生產要求,保持良好的工作環境,而且會產生可觀的經濟效益。
        (責任編輯:BEYOKozone)
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